ibutilidfumarat injektion

För intravenös infusion

Ibutilidfumarat Injection är en isotonisk, klar, färglös, steril vattenlösning.

Ibutilidfumarat har ett kiralt centrum och existerar som ett racemat av de (+) och (-) enantiomerer.

Det kemiska namnet för ibutilidfumarat är metansulfonamid, N- {4- {4- (etylheptylamino) -1 -hydroxibutyl} fenyl}, (+) (-), (E) -2-butendioat (1: 0,5) (hemifumarat-salt ). Dess molekylformel är C 22 H 38 N 2 O 5 S, och dess molekylvikt är 442,62.

Ibutilidfumarat är ett vitt till benvitt pulver med en vattenlöslighet på mer än 100 mg / ml vid pH 7 eller lägre.

Strukturformeln är representerad nedan

Farmakokinetik ibutilidfumarat Injection hos patienter med förmaksfladder eller förmaksflimmer är likartade oberoende av vilken typ av arytmi, patientens ålder, kön, eller samtidig användning av digoxin, kalciumantagonister eller betablockerare.

Åtta metaboliter av ibutilid upptäcktes i metabolisk profilering av urin. Dessa metaboliter tros formas huvudsakligen genom ω-oxidation följt av sekventiell β-oxidation av heptyl sidokedjan av ibutilid. Av de åtta metaboliter, endast den ω-hydroxi-metaboliten besitter klass III elektrofysiologiska egenskaper som liknar den hos ibutilid i en in vitro isolerad kaninhjärtmuskeln modell. Plasmakoncentrationerna av denna aktiva metabolit, är emellertid mindre än 10% av den för ibutilid.

Patienter i registreringsstudierna var hemodynamiskt stabil. Patienter med specifika kardiovaskulära tillstånd såsom symtomatisk hjärtsvikt, nyligen akut hjärtinfarkt, och angina exkluderades. Omkring två tredjedelar hade kardiovaskulära symtom, och majoriteten av patienterna hade vänster förmak utvidgningen minskade ejektionsfraktion vänster kammare, en historia av klaffsjukdom eller tidigare historia av förmaksflimmer eller förmaksfladder. Elektrisk elkonvertering tilläts 90 minuter efter infusionen var fullständig. Patienter kan ges andra antiarytmika fyra timmar postinfusion.

Resultaten av de första två studier visas i tabellerna nedan. Omvandling av förmaksfladder / flimmer vanligen (70% av de som konverterade) inträffade inom 30 minuter efter starten av infusionen och dosrelaterad. Den senaste konverteringen sett var 90 minuter efter starten av infusionen. Flesta konverterade patienter förblev i normal sinusrytm i 24 timmar. Generellt svar hos dessa patienter, som definieras som uppsägning av arytmier under en längre tid under eller inom en timme efter avslutad infusion av randomiserade dosen, var i storleksordningen 43% till 48% vid doser över 0,0125 mg / kg (jämfört med 2% för placebo). Tjugofyra timmar svar likvärdiga. För dessa förmaksarytmier, var ibutilid mer effektiva i patienter med fladder än fibrillering (≥ 48% vs ≤ 40%).

Antalet patienter som stod kvar i den konverterade rytmen i slutet av 24 timmar var något mindre än de patienter som konverterade till en början, men skillnaden mellan omräkningskurser för ibutilid jämfört med placebo var fortfarande statistiskt signifikant. På lång sikt uppföljning förblev ungefär 40% av alla patienter återfall gratis, vanligtvis med kronisk profylaktisk behandling, 400 till 500 dagar efter akut behandling, oavsett vilken metod för omvandlingen.

Patienter med mer nylig debut av arytmi hade en högre konvertering. Svarsfrekvensen var 42% och 50% för patienter med uppkomsten av förmaksflimmer / fladder för mindre än 30 dagar i de två effektstudier jämfört med 16% och 31% i de med mer kroniska arytmier.

Ibutilid var lika effektivt hos patienter under och över 65 år och hos män och kvinnor. Kvinnliga patienter utgjorde cirka 20% av patienterna i kontrollerade studier.

Ibutilidfumarat Injektion kan orsaka potentiellt livshotande arytmier, särskilt ihållande polymorf ventrikeltakykardi, vanligtvis i samband med QT-förlängning (torsades de pointes), men ibland utan dokumenterad QT-förlängning. I registreringsstudier, dessa arytmier, som kräver elkonvertering inträffade hos 1,7% av de behandlade patienterna under eller inom ett antal timmar, användning av ibutilidfumarat Injection. Dessa arytmier kan vändas om de behandlas omedelbart (se VARNINGAR, arytmi). Det är viktigt att ibutilidfumarat injektionen ges i en miljö av kontinuerlig EKG-övervakning och av personal som utbildats vid identifiering och behandling av akuta ventrikelarytmier, särskilt polymorf ventrikeltakykardi. Patienter med förmaksflimmer av mer än två till tre dagar varaktighet måste vara tillräckligt antikoagulerat, i allmänhet under minst 2 veckor.

VAL AV PATIENTER

Patienter med kronisk förmaksflimmer har en stark tendens att återgå efter konvertering till sinusrytm (se klinisk farmakologi: Kliniska studier) och behandlingar för att bibehålla sinusrytm medföra risker. Patienter som skall behandlas med ibutilidfumarat Injection, därför bör väljas med omsorg så att de förväntade fördelarna med att upprätthålla sinusrytm uppväger de omedelbara riskerna för ibutilidfumarat injektion och riskerna för underhållsbehandling, och kommer sannolikt att erbjuda en fördel jämfört med alternativa förvaltning.

Under registrerings studierna utvecklade 1,7% av patienterna med förmaksfladder eller förmaksflimmer behandlats med ibutilidfumarat Injection ihållande polymorf ventrikeltakykardi kräver elkonvertering. I dessa kliniska studier inträffade många initiala episoder av polymorf kammartakykardi efter infusion av ibutilidfumarat Injection stoppades, men i allmänhet inte mer än 40 minuter efter starten av den första infusionen. Det fanns dock fall av återkommande polymorf VT som inträffade ca 3 timmar efter den initiala infusionen. I två fall, VT urartade till kammarflimmer, som kräver omedelbar defibrillering. Andra fall sköttes med hjärtstimulerings och magnesiumsulfat infusioner. Nonsustained polymorf ventrikeltakykardi inträffade i 2,7% av patienterna och nonsustained monomorfa ventrikulära takykardier inträffade i 4,9% av patienterna (se BIVERKNINGAR).

Proarytmi måste förutses. Kompetent personal och lämplig utrustning, inklusive hjärtövervakning utrustning, intrakardiell stimuleringsmöjligheter, elkonverterare / defibrillator, och medicinering för behandling av ihållande kammartakykardi, inklusive polymorf ventrikeltakykardi, måste finnas tillgängliga under och efter administrering av ibutilidfumarat Injection. Innan behandling med ibutilidfumarat Injection, hypokalemi och hypomagnesemi bör korrigeras för att minska risken för arytmi. Patienterna ska observeras med kontinuerlig EKG-övervakning i minst 4 timmar efter infusion eller tills QTc har återgått till baslinjen. Längre övervakning krävs om någon arytmiska aktiviteten noteras. Hantering av polymorf ventrikeltakykardi innefattar utsättande av ibutilid, korrigering av elektrolytrubbningar, särskilt kalium och magnesium och overdrive hjärtstimulering, elektrisk elkonvertering eller defibrillering. Farmakologiska behandlingar inkluderar magnesiumsulfat infusioner. Behandling med antiarytmika bör i allmänhet undvikas.

Supraventrikulär arytmi kan maskera kardiotoxicitet i samband med alltför digoxin nivåer. Därför är det lämpligt att vara särskilt försiktiga i patienter vars plasma digoxin nivåer över eller misstänks vara ovanför den vanliga terapeutiska intervallet. Samtidig administrering av digoxin inte få effekter på vare sig säkerhet eller effekt ibutilid i de kliniska prövningarna.

Samtidig administrering av kalciumantagonister har inte haft någon effekt på vare sig säkerhet eller effekt ibutilid i de kliniska prövningarna.

Samtidig administrering av betareceptorblockerare inte har någon effekt på vare sig säkerhet eller effekt ibutilid i de kliniska prövningarna.

I 285 patienter med förmaksflimmer eller förmaksfladder som behandlades med ibutilidfumarat Injection, clearance av ibutilid var oberoende av njurfunktionen, mätt med kreatininclearance (intervall 21-140 ml / min).

Andra kliniskt betydelsefulla biverkningar med en osäker relation till ibutilidfumarat injektion innefattar följande (0,2% representerar en patient): ihållande monomorf ventrikeltakykardi (0,2%), nonsustained monomorf ventrikeltakykardi (4,9%), AV-block (1,5%), bunt grenblock (1,9%), ventrikulär extrasystole (5,1%), supraventrikulär extrasystole (0,9%), hypotension / postural hypotension (2,0%), bradykardi / sinusbradykardi (1,2%), nodal arytmi (0,7%), hjärtsvikt ( 0,5%), takykardi / sinustakykardi / supraventrikulär takykardi (2,7%), idioventrikulär rytm (0,2%), synkope (0,3%), och njursvikt (0,3%). Förekomsten av dessa händelser, med undantag för synkope, var större i gruppen som behandlades med ibutilidfumarat Injektion än i placebogruppen.

En annan biverkning som kan vara förknippade med administrationen av ibutilidfumarat Injection var illamående, som inträffade med en frekvens större än 1% mer i ibutilid behandlade patienter än de som behandlades med placebo.

De medicinska incidenter som rapporterats för mer än 1% av placebo- och ibutilid behandlade patienter visas i följande tabell.

I den post-hjärtkirurgi-studien (se KLINISKA STUDIER), har liknande typer av medicinska händelser rapporterades. I 1 mg ibutilidfumarat behandlingsgrupp (N = 70), 2 patienter (2,9%) utvecklade ihållande polymorf ventrikeltakykardi och 2 andra patienter (2,9%) utvecklade nonsustained polymorfa ventrikulär takykardi. Polymorf ventrikeltakykardi rapporterades inte i de 73 patienter i dosgruppen 0,5 mg eller i 75 patienter i dosgruppen 0,25 mg.

I en studie som jämför ibutilid och sotalol (se klinisk farmakologi: Kliniska studier), 2 mg ibutilidfumarat administreras som en enstaka infusion till patienter som väger mer än 60 kg var också effektiv i att avsluta förmaksflimmer eller förmaksfladder.

I den post-hjärtkirurgi-studien (se klinisk farmakologi: Kliniska studier), en eller två intravenösa infusioner av 0,5 mg (0,005 mg / kg per dos för patienter som väger mindre än 60 kg) var effektiv i att avsluta förmaksflimmer eller förmaksfladder.

Patienterna ska observeras med kontinuerlig EKG-övervakning i minst 4 timmar efter infusion eller tills QTc har återgått till baslinjen. Längre övervakning krävs om någon arytmiska aktiviteten noteras. Kompetent personal och lämplig utrustning (se VARNINGAR, arytmi), såsom en konverterare / defibrillator, och medicinering för behandling av ihållande kammartakykardi, inklusive polymorf ventrikeltakykardi, måste vara tillgänglig under administrering av ibutilidfumarat Injection och efterföljande övervakning av patienten.

Följande intravenösa lösningsbehållare är kompatibla med blandningar av ibutilidfumarat Injection (0,1 mg / ml)

Blandningar av produkten, med godkända spädningsmedel, är kemiskt och fysikaliskt stabil i 24 timmar vid rumstemperatur (15 ° till 30 ° C eller 59 ° till 86 ° F) och under 48 timmar vid kylda temperaturer (2 ° till 8 ° C eller 36 ° till 46 ° F). Strikt hålla sig till användningen av aseptisk teknik under framställningen av blandningen rekommenderas för att upprätthålla sterilitet.

NDC 67457-366-10; kartong innehållande engångsdos 10 ml injektionsflaska, 1 mg / 10 ml (0,1 mg / ml).

Store flaska i kartong fram till användning.

Tillverkad för; Mylan Institutional LLC; Rockford, IL 61103 U.S.A.

Tillverkad av; Gland Pharma Ltd. Hyderabad 500 043; indien

Kod No .: AP / DROGER / 103/97

Oktober 2012; MI: IBUTIJ: R2

LEA-019.235 till 01

ibutilid; fumarat; Injektion

1 mg / 10 ml; (0,1 mg / ml)

För intravenös; Använd endast

Rx endast engångsdos Vial

Steril. Icke-pyrogen.

Varje ml innehåller; Ibutilidfumarat 0,1 mg; natriumklorid 8,90 mg; natriumacetattrihydrat; 0,189 mg i vatten för; injektion. När det är nödvändigt; pH justerades med; saltsyra och / eller; natriumhydroxid.

Vanliga dosen: Se; åtföljande förskrivning; information.

Lagra vid 20 ° till 25 ° C; (68 ° till 77 ° F). [Se USP; Kontrollerade rum; Temperatur.]

Store flaskan i kartongen tills; Begagnade.

Tillverkad för; Mylan Institutional LLC; Rockford, IL 61103 U.S.A.

Tillverkad i Indien

Kod No .: AP / DROGER / 103/97

MI: 366: 1C: R3

Mylan.com